Molecular Therapy：癌症分泌的外泌体miR-1468-5p通过免疫抑制性淋巴管重编程促进肿瘤免疫逃逸

1274 人阅读发布时间：2021-03-01 17:37

        近日，南方医科大学的吴砂教授和广州医科大学附属第一医院的王薇教授在Molecular Therapy（影响因子：8.986）共同发表文章，发现癌症分泌的外泌体miR-1468-5p通过免疫抑制性淋巴管重编程促进肿瘤免疫逃逸。

        癌症相关的淋巴管内皮细胞(LECs)是肿瘤微环境(TME)的组分之一，具协助肿瘤的转移和免疫逃逸作用，但目前尚不明确LECs在TME中是如何产生免疫抑制的，研究其产生免疫抑制的机制有助于制定合理的免疫治疗策略。
        近年来，以“PD-1/PD-L1”为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域大放异彩，“PD-1/PD-L1”是T细胞上的一个药物靶点，该药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒宿主的抗肿瘤效应。大多数应答者是PD-L1⁺肿瘤患者，而有部分PD-L1^-患者对该治疗也有反应，表明有额外的PD-L1有利于患者对药物的反应。除了多种癌症和宿主造血细胞高表达PD-L1，一些非造血细胞表达的PD-L1也参与到免疫反应过程中，如LECs表达的PD-L1在体外能抑制T细胞活性。本研究亦发现在体内通过抗体药物的使用抑制LECs表达PD-L1有利于控制肿瘤的发展。
        外泌体是一类内含多种脂质、蛋白质、RNA和DNA等物质的小囊泡（30-150nm），在体内可被周围的细胞吸收，也可进入体液循环，实现细胞间的信息和物质传递。大量研究表明癌症细胞释放的外泌体可促进血管生成、改变血管渗透性、活化癌症相关的成纤维细胞及招募中性粒细胞等，这些作用大多归功于外泌体所携带的miRNA。
该研究人员筛选出miR-1468-5p富含于宫颈癌（CCa）分泌的外泌体中，同时，CCa释放的外泌体可被LECs摄取，外泌体miR-1468-5p通过直接靶向SOCS1启动子中的HMBOX1，表观遗传地激活LECs中的JAK2/STAT3信号通路，从而促进PD-L1高表达和淋巴管的生成，激活免疫抑制程序，使癌细胞逃避抗癌免疫。此外，临床数据显示，血清外泌体miR-1468-5p的高水平与PD-L1⁺淋巴管和PD-1⁺CD8⁺T细胞正相关，与CCa患者的TME免疫抑制状态和不良预后相关。
        总之，本研究结果表明，CCa分泌的外泌体miR-1468-5p指示LECs形成一个完整的免疫抑制TME成分，并可能是CCa的预后生物标志物和治疗靶标。


参考文献：Zhou, C., et al. (2021). "Cancer-secreted exosomal miR-1468-5p promotes tumor immune escape via the immunosuppressive reprogramming of lymphatic vessels." Molecular Therapy. 2021 Jan 1;S1525-0016(20)30727-9