公司新闻

本研究筛选得到缺氧内皮外泌体富集的核定位lnc-DKK3，解析其通过USP47/PD-L1/RelA轴重编程巨噬细胞、促进胶质瘤干性与免疫逃逸；进一步构建巨噬细胞特异性CRISPRi-LNP平台靶向lnc-DKK3超级增强子，实现与抗PD-1免疫治疗协同增效，为胶质瘤免疫治疗提供新靶点与递送策略。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症，也是工作年龄人群视力损害的首要病因。随着病程推进，血视网膜屏障（BRB）失守、液体渗入黄斑区，即进入糖尿病黄斑水肿（DME）阶段，中心视力随之恶化。目前DR与DME的治疗以玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子A（VEGFA）药物与激光光凝为主，其核心逻辑是"压制"病理性新生血管；但约1/3患者即便接受规范抗VEGFA治疗，视力改善仍然有限。越来越多证据提示：仅抑制病理性血管新生并不足够，保护生理性血管生成、维持成熟血管的结构与功能稳态，同样是长期视力恢复的关键。视网膜小胶质细胞是视网膜驻留的免疫巨噬细胞，长期高糖刺激下被持续活化，通过分泌炎症因子与血管生成因子与内皮细胞"对话"，扰乱血管周围微环境；然而，活化小胶质细胞究竟借助何种分子"信使"干预内皮细胞、进而破坏生理性血管成熟，其机制长期不明。

提到外泌体，大家首先想到的往往是“治疗使者”或“递送载体”，但以下这篇研究却揭示了一个截然不同的角色——致病性外泌体。在胃肠动力障碍中，肠神经元损伤的机制长期不明，而巨噬细胞浸润与神经元凋亡的“时空巧合”引起了研究者的注意☟

噪声性听力损失（NIHL）占全球听力障碍的三分之一，却因耳蜗毛细胞不可再生而“伤了就回不来”。长期以来，学界盯着氧化损伤和机械创伤，却始终看不清噪声暴露后耳蜗内真正的分子级联——而单一组学给出的答案，常常在转录层和蛋白层互相“打架”。NIHL由长期或高强度噪声暴露引起，典型特征是累积性与不可逆性：噪声导致耳蜗毛细胞死亡、螺旋神经节神经元带状突触退化，造成不可逆损伤，是世界范围内职业致残的主要成因之一；尽管助听器与人工耳蜗能改善听力，却无法从根本上修复受损毛细胞。蛋白质组学可大规模揭示蛋白表达、结构、功能、互作与翻译后修饰，多组学整合分析在揭示疾病机制上更具优势——已有研究证明转录组与蛋白质组联合可助力识别偏头痛致病基因与慢性肾病治疗靶点，但噪声性与药物性听力损失的关键靶点仍研究不足。空军军医大学西京医院（Ding-Jun Zha）团队这次把转录组学与蛋白质组学“双剑合璧”，在SD大鼠噪声暴露后1、14、28天三个时间点系统扫描耳蜗，不仅揪出6个与NIHL强相关的共识生物标志物（Gm37065、Cd5l、F930017D23Rik、Eldr、Gm30948、Tspo2），更用逆转录定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）坐实其中5个基因持续下调，直指线粒体能量代谢紊乱与耳蜗炎症这两大核心推手。研究发表于CNS Neuroscience & Therapeutics，为NIHL的早期诊断标志物与干预靶点打开了一扇新窗。

当前，中枢神经系统疾病的精准诊疗面临两大瓶颈：血脑屏障（BBB）将绝大多数药物和成像探针拒之门外，而传统探针又常受限于穿透性差、毒性风险和低信噪比。外泌体作为天然纳米载体，凭借良好的生物相容性、纳米级尺寸和穿越BBB的潜力，成为脑靶向递送与诊疗一体化的研究热点。近年来，植物来源外泌体样纳米颗粒（P-ELNs）因来源丰富、成本低、免疫原性低、自带生物活性等优势，在抗炎、组织修复及脑靶向递送中展现出独特潜力。然而，植物外泌体仍面临标准化提取困难、产量与批次差异大、载药能力有限等转化瓶颈；同时，哺乳动物细胞来源外泌体也受限于规模化生产难、成本高等问题。因此，拓展天然囊泡的来源边界、开发兼具成像与治疗功能的新型外泌体平台，成为该领域的重要方向。

急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的死亡率高达30%-40%，临床至今缺乏有效的靶向药物。脂多糖（LPS）诱导的炎症风暴和近年热点“铁死亡”被认为是ALI进展的两个关键驱动力。 今天解读的这篇文章，以天然黄酮芹菜素为研究对象，走了一条非常完整的“计算+实验”验证路线，证实了芹菜素可通过协调调节NF–κB/JAK2–STAT3通路并抑制炎症反应、铁死亡及氧化应激，从而有效缓解LPS诱导的ALI：先用网络药理学从540个芹菜素靶点和2818个ALI疾病靶点中取交集，得到194个共同靶点，KEGG富集指向NF-κB和JAK-STAT通路；再用分子对接评估芹菜素与10个核心靶点的结合能，并进一步用100 ns分子动力学模拟验证了与MMP9、EGFR、ESR1结合稳定性；最后在LPS诱导的小鼠ALI模型和BEAS-2B细胞模型中验证了芹菜素抑制NF-κB/JAK2-STAT3磷酸化、上调GPX4/SLC7A11、抑制铁死亡的作用，并用铁死亡抑制剂Fer-1和诱导剂Erastin做了rescue实验。

中重度阿尔茨海默病（AD）神经元大量丢失，抗Aβ抗体仅对早期患者有效，难以逆转已发生的神经退行性损伤，临床亟需新干预手段。程序性坏死（necroptosis）可造成神经元裂解并释放损伤相关分子模式，驱动神经炎症级联放大，RIPK3是程序性坏死关键执行分子，是AD极具潜力的治疗靶点。但siRNA基因治疗受血脑屏障制约，传统病毒、脂质纳米载体存在免疫原性、脱靶等缺陷，实现神经元特异性siRNA脑内递送仍是巨大挑战。本研究构建RVG肽修饰的神经元靶向外泌体，包裹RIPK3‑siRNA，在细胞、AD转基因小鼠及人类皮层类器官上开展验证，为晚期AD的RNA治疗提供新的预临床依据。

雷公藤多苷片（TGT）是临床治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的有效中成药，疗效没得说，但它的肾毒性也一直让人头疼——发生率约5.81%，长期或高剂量使用可能导致肾小管损伤甚至不可逆肾衰竭。效与毒如影随形，这个困境长期困扰临床，也让很多人把目光投向了中药配伍减毒这条路。覆盆子作为传统益肾中药，能不能为TGT“解围”？如果能，背后又是怎么起作用的？ 以下这篇文章整合了网络药理学预测、动物实验验证、转录组测序和非靶向代谢组学分析，构建了一条完整的“预测→验证→解析”研究链条：先通过UHPLC-Q Exactive HFX鉴定覆盆子18种活性成分，结合公共数据库预测其抗肾毒性的潜在靶点与通路；再用SD大鼠模型确认覆盆子对TGT肾损伤的实际改善效果；最后用转录组和代谢组联合分析，从基因和代谢物两个层面交叉锁定关键通路，揭示了覆盆子通过抗炎、抗氧化、促代谢清除三重机制协同护肾的分子全景。 这种“干湿结合”的研究思路，对于正在设计课题、寻找突破口的朋友来说，尤其值得琢磨——生信分析出方向，实验验证做实效应，组学数据讲清机制，三者环环相扣、层层递进。

​阿尔茨海默病（AD）的病理进程中，过度激活的微胶质细胞从“清道夫”变成“纵火犯”——从保护性M2表型转为促炎性M1表型，释放大量炎症因子，加剧神经元损伤和Aβ沉积。然而，姜黄素等抗炎药物虽潜力巨大，却因水溶性差、稳定性低、难以穿越血脑屏障（BBB），始终难以在脑内病灶达到有效浓度。如何将抗炎药物精准递送至脑内病变微胶质细胞，同时保留其Aβ吞噬功能，是该领域的核心难题。

网络药理学文章正在经历一场“内卷”——筛靶点、做PPI、跑富集、分子对接，四件套做完就是一篇。审稿人早就看腻了。 那还能玩出什么新意？ 今天这篇发表于 《Drug Delivery and Translational Research》的文章，给出了一个漂亮的答案：在常规网络药理学基础上，引入机器学习增强的QSAR模型，把“定性结合”升级为“定量预测”。 研究以丹参和红花为对象，走完了从计算机筛选→制剂开发→动物验证的完整路径。全文证据链分四层：机器学习QSAR锁定4个核心成分→中效原理优化四药协同比例→金属-酚网络（MPN）构建纳米递送系统→apoE⁻/⁻小鼠模型验证药效。

慢性腰痛的主要病因椎间盘退变（IVDD）全球高发、随龄加剧，现有药物与手术均难以逆转退变进程。越来越多的证据表明，椎间盘局部巨噬细胞向促炎M1型极化、释放大量炎症因子，是驱动退变的核心环节。牙髓干细胞来源外泌体（DPSCs-Exos）具有低免疫原性、高稳定性与旁分泌调控优势，但其对IVDD的治疗效力与机制尚属空白。解放军总医院骨科团队联合北京放射医学研究所团队在【Nano Today】（IF：10.7）发表研究，证实DPSCs-Exos可被巨噬细胞高效内化，通过抑制ERK/MAPK信号通路阻断M1极化、减少促炎因子释放，从而保护髓核（NP）细胞、维持细胞外基质（ECM）稳态，在体外与大鼠尾椎穿刺椎间盘退变模型中显著缓解IVDD，是一种极具转化潜力的无细胞治疗策略。

今天带大家深度剖析一篇从临床问题出发，用生信手段锁定关键成分与靶点，再回到动物模型验证机制的中医药生信佳作。文章聚焦控制性卵巢过度刺激（COH）损害子宫内膜容受性，导致胚胎着床失败、活产率偏低的问题，运用自拟方“益气补肾疏肝活血方（YBSHD）”后，在422例不明原因不孕患者中发现，YBSHD组活产率从21.03%显著提升至29.81%。但问题来了：这碗汤药里到底什么成分在起作用？通过什么机制改善了内膜？ 这里就是生信的“高光时刻”了。研究者利用TCMSP数据库筛选出YBSHD的224个活性成分、310个潜在靶点，与子宫内膜容受性相关基因取交集后得到73个共有靶点。PPI网络分析揭示出TNF、ESR1、IL6、BCL2等核心靶点，KEGG富集则指向凋亡、JAK-STAT、炎症通路。更精彩的是，分子对接显示YBSHD中的槲皮素和山柰酚与这些核心靶点结合力强劲，而UPLC-MS也确认了这两者确实存在于复方中。 接下来是“升维打击”：动物实验中，YBSHD显著增加了COH小鼠的胚胎着床数、子宫内膜pinopodes数量，同时抑制了Tnf-α、Il-1β等炎症因子，逆转了外周血中性粒细胞/巨噬细胞向子宫的异常迁移，并减少了子宫和卵巢的细胞凋亡。一句话总结：YBSHD通过“抗炎-抗凋亡-激素调节”三管齐下，修复了被COH破坏的内膜容受性。 这篇文章给我们的启发不止于“复方有效”这个结论，而在于如何用生信技术把一个经验方“讲清楚、讲深入”：从成分鉴定到靶点预测，从通路富集到分子对接，再到动物体内功能验证，每一步都在回应“它为什么有效”这个核心问题。对于想做中医药生信的朋友，这绝对是一份值得反复拆解的“标准答卷”。

​膝盖疼、上下楼梯困难、活动受限——这是许多骨关节炎（OA）患者的日常。而肥胖就像是给这团“关节之火”不断添柴的“纵火犯”。临床医生早发现，肥胖OA患者的疼痛更剧烈、关节功能更差，但背后的分子秘密一直悬而未决——脂肪组织究竟如何“远程遥控”关节炎症？ 肥胖又是如何影响膝骨关节炎？

当前，皮肤缺损修复面临感染风险、血管生成不足和炎症失调三重挑战，传统水凝胶敷料多作为被动屏障或惰性载体，难以在提供结构支撑的同时主动调控再生微环境。外泌体因携带多种生物活性分子、可工程化改造及低免疫原性等优势，成为整合多机制治疗的理想平台；而siRNA介导的基因沉默则为精准调控特定修复通路提供了有力工具。

血脑屏障的跨屏障递送一直是中枢神经系统疾病药物研发的核心瓶颈。对于糖尿病性卒中这类兼具代谢紊乱与神经血管多重损伤的复杂疾病，既需要调控全身血糖稳态、改善胰岛素抵抗，又要靶向病灶实现神经保护、促进血管再生，常规药物分子往往难以兼顾外周代谢调节与中枢病灶靶向给药两大需求。外泌体凭借天然的生物相容性、固有跨血脑屏障潜力，成为蛋白类生长因子脑靶向递送极具前景的纳米载体，但如何高效装载外源功能性蛋白、实现神经元特异性靶向，仍是外泌体转化研究中亟待突破的难题。

心肌梗死后不良心室重构与心脏纤维化进程，离不开巨噬、心肌成纤维细胞之间复杂的胞间信号交互，迁移体作为新型胞外囊泡信使，在缺血心肌损伤放大通路中具备独特调控潜力。近期发表于《Journal of Extracellular Vesicles》（IF=21.6）的研究“S100A9 Aggravates Cardiac Fibrosis by TLR4/PGC-1α Mediated Macrophage-Myofibroblast Crosstalk”完整解析迁移体介导心脏纤维化全新机制，IF高分胞外囊泡顶刊成果。该研究证实：心肌缺血损伤后浸润巨噬细胞大量分泌S100A9，刺激心肌成纤维细胞线粒体损伤并大量释放迁移体；这类成纤维细胞源迁移体携带整合素α5，作用于巨噬细胞激活Src通路，驱动巨噬-肌成纤维细胞转化（MMT），持续加剧心肌胶原沉积、心功能衰退。

脊髓损伤（SCI）后，损伤微环境中的持续炎症、神经营养支持不足和胶质瘢痕形成，共同构成抑制性微环境，导致内源性神经干细胞（eNSCs）主要分化为星形胶质细胞而非功能性神经元。单独外泌体疗法受限于快速清除和局部生物利用度不足，而单纯水凝胶支架缺乏持续生物活性。如何在外泌体“自带”抗炎功能的基础上，赋予其定向调控神经干细胞命运的能力，是该领域的核心难题。

肺动脉高压（PAH）被称为“心血管里的癌症。内皮功能障碍是其始动环节“——内皮细胞一旦“叛变”，就会疯狂增殖、发生内皮-间质转化（EndMT），把肺血管搅成一锅粥。现有药物只能缓解症状，死亡率还是居高不下。而西湖大学团队最近在 上破解了这一困局。他们在患者肺血管里揪出一个胚胎期就该“死掉”的转录因子SIX1，并用四大多组学技术拆解其下游作恶路径。基于结构的虚拟筛选从老药堆里“捞”出哮喘老药逆转病情，高剂量疗效吊打西地那非，联用更是一加一大于二！

当前，多发性骨髓瘤（MM）的治疗面临双重困境：一方面，骨髓微环境（BMM）中APRIL/BAFF通过BCMA持续驱动肿瘤生存信号；另一方面，BMM的免疫抑制状态使CAR-T和双特异性抗体等免疫疗法面临T细胞耗竭和抗原逃逸的挑战。传统策略往往只针对其中一环，难以实现“拆解生存信号+重启抗肿瘤免疫”的协同效应。

各位生信人，大家有没有算过一笔账：想验证一个转录因子的功能，从养细胞、设计siRNA、做qPCR到Western blot，少说两个月；要是做转基因动物模型，半年起步，经费烧掉大几万。更扎心的是，万一结果不显著，所有努力直接归零。 那如果现在有一项技术，不需要任何湿实验，直接在计算机里“敲掉”一个基因，就能预测细胞状态会往哪个方向跑，而且还能跨细胞类型看整体效应——你是不是觉得有点科幻？ 别急，以下这项研究，就把这个“科幻操作”变成了现实。而且他们用的不是咱们之前安利过的scTenifoldKnk，而是CellOracle——一个同样基于单细胞转录组和基因调控网络构建细胞状态流场、模拟基因敲除后细胞身份转变的深度学习框架。 先看他们解决什么问题：糖尿病足溃疡（DFU）非愈合。这不是单一细胞的锅，而是成纤维细胞、血管内皮细胞、髓系细胞……多兵种集体“撂挑子”。你单敲一个基因，根本搞不定。 于是该研究祭出了一套组合拳：①单细胞测序画出9种细胞类型的DFU微环境地图；②pySCENIC构建调控网络，评估387个转录因子（TFs）在愈合vs非愈合中的相对活性；③greedy selection算法跨细胞类型筛选出5个TFs组合（FOSL2、CREB3L1、RELB、ETS1、XBP1），覆盖66.5%的促愈合基因，只误伤12.5%的抑愈合基因；④CellOracle虚拟敲除上演重头戏—— 敲掉ETS1或FOSL2：成纤维细胞、内皮细胞、髓系细胞集体从“愈合轨道”偏离； 敲掉NR3C1（在非愈合组中活性偏高）：三种细胞居然全部转向愈合特异性亚群！ 没碰任一细胞，就完成了“功能丧失”和“功能获得”的双向因果验证。这就是虚拟敲除的魅力——它把传统实验中需要数月、数万经费才能回答的问题，压缩成了几行代码、几天时间。