综述：外泌体凭啥“C道出位”成为科研界 “顶流”，狂卷神经治疗赛道？

在神经科学与医学探索中，血脑屏障（BBB）是药物递送的巨大阻碍，严重限制了神经系统疾病的治疗。而外泌体的出现，为打破这一困境带来曙光。

今天分享的是发表在【J Nanobiotechnology】（IF：10.6）上题为“Exosome-powered neuropharmaceutics: unlocking the blood-brain barrier for next-gen therapies”的综述。该综述探讨了外泌体驱动的神经 pharmaceutics 的潜力，重点介绍了外泌体的结构和功能特性、生物发生过程以及释放机制。详细讨论了其在药物递送方面的内在优势，包括增强的稳定性和高效的细胞摄取能力。外泌体能够通过特定的转运机制自然地跨越血脑屏障，使其成为靶向脑部治疗的理想载体。基因和生化修饰、药物装载技术以及特异性增强等工程策略的进步，进一步提升了其治疗潜力。

 

一、外泌体：天然纳米载体的独特优势

外泌体是细胞分泌的纳米级细胞外囊泡，结构由脂质双层包裹，内部携带蛋白质、脂质、核酸等生物分子，在细胞间传递信息。

它在药物递送方面优势显著。生物相容性高、免疫原性低，能减少免疫排斥，可在体内长时间循环。还能穿越血脑屏障，通过修饰实现精准靶向，保护药物不被酶降解，提高稳定性和生物利用度。

 

二、血脑屏障：神经治疗的“拦路虎”

血脑屏障由特殊内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足组成神经血管单元，内皮细胞间的紧密连接（由claudins、occludin和ZO-1等蛋白构成）严格控制物质进出。

这道屏障虽保护大脑，但给神经治疗药物递送带来难题。许多药物难以穿越，血脑屏障上的外排泵还会降低药物疗效。传统药物递送方法面对血脑屏障效率低、副作用大。

 

三、外泌体跨越血脑屏障的“秘籍”

外泌体跨越血脑屏障的方式独特，主要有受体介导的内吞、网格蛋白介导的内吞、整合素相互作用、融合介导的运输以及细胞旁途径等。

外泌体表面配体与血脑屏障内皮细胞受体结合，触发内吞作用穿越屏障。转铁蛋白受体（TfR）是关键受体之一，修饰后的外泌体与TfR结合，能提高穿越效率。网格蛋白介导的内吞作用也很重要，TfR和低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）参与其中。

 

四、工程化外泌体：提升治疗效果的“法宝”

为提升外泌体治疗效果，科研人员对其进行工程化改造，包括遗传和生化修饰、药物装载策略以及增强靶向特异性。

遗传工程通过修饰外泌体产生细胞，使其表达特定蛋白、肽或配体，实现精准靶向和高效递送。如表达狂犬病病毒糖蛋白（RVG）肽的外泌体可靶向神经元（适合插入相关研究案例图）。生化修饰中，多巴胺功能化的外泌体有助于治疗帕金森病。

药物装载策略分预装载和后装载，各有优劣。主动装载方法（如电穿孔、超声处理）能提高装载效率，适用于亲水性和大分子药物。

通过表面功能化、细胞来源靶向和构建杂交系统等，可增强外泌体对大脑的靶向特异性。转铁蛋白配体修饰的外泌体，能高效将化疗药物递送至神经元细胞。

 

五、外泌体在神经疾病治疗中的潜力

外泌体在神经系统疾病治疗中潜力巨大，涵盖神经退行性疾病、脑肿瘤、缺血性中风、脑损伤及精神疾病等领域。

在神经退行性疾病方面，以阿尔茨海默病为例，RNA-外泌体疗法可调节淀粉样蛋白生成途径，药物装载的外泌体可抑制tau蛋白过度磷酸化。帕金森病治疗中，外泌体递送的RNA疗法可减少α-突触核蛋白聚集，还能增强多巴胺替代疗法效果。

针对脑肿瘤，外泌体作为化疗药物载体，可提高肿瘤部位药物积累，降低全身毒性。同时，在外泌体在RNA疗法和CRISPR/Cas9基因编辑技术递送中也发挥重要作用。

缺血性中风和脑损伤治疗中，外泌体可作为药物载体提高疗效，促进血管修复和神经再生。在脑损伤治疗中，还能调节神经炎症，促进神经干细胞分化和增殖。

对于精神疾病，工程化外泌体可将神经营养因子等递送至大脑特定区域，调节神经化学通路，改善症状。

 

六、挑战及展望

外泌体从实验室走向临床面临诸多挑战。生产方面，现有分离技术存在劳动强度大、产量低、纯度不高等问题。质量控制上，外泌体异质性导致标准化生产困难。免疫原性也是问题，工程化修饰可能引发免疫反应。监管方面，外泌体分类和审批标准不明确，阻碍临床转化。但科研人员积极应对。未来在外泌体分离技术创新（如微流控技术）和人工智能应用，有望提升生产效率和质量。相信外泌体将成为神经系统疾病治疗的有力武器。外泌体在神经pharmaceutics领域成果令人振奋，虽面临挑战，但为神经系统疾病治疗开辟新道路。让我们期待外泌体在未来医学领域大放异彩！