眼疾研究卷不动了？外泌体来救场！IF12+综述拆解 “纳米囊泡” 的创新密码，科研人速来Get！

今天分享的是发表于《Journal of Nanobiotechnology》（IF：12.6）题为“Recent advances in engineered exosome-based therapies for ocular vascular disease”的综述，本综述聚焦眼新生血管疾病（ONDs）的外泌体疗法。ONDs包括角膜新生血管（CoNV）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）等，以异常血管生成为核心特征，是全球视力损伤的主要原因之一。其病理机制涉及缺氧、炎症和氧化应激的恶性循环：缺氧激活HIF-1α/VEGF轴促进血管新生，炎症因子加剧血管渗漏，氧化应激破坏血管屏障，三者相互强化。

 

当前抗VEGF疗法存在耐药性、频繁注射风险及无法改善组织修复等局限，而外泌体因生物相容性高、免疫原性低、靶向性强及可负载多种生物活性分子，成为ONDs治疗的新型递送平台。本综述系统梳理外泌体特性、工程化策略及在ONDs中的应用，为临床转化提供参考。

 

研究结果

1.眼新生血管疾病（ONDs）的病理机制

ONDs的核心驱动因素为缺氧、炎症和氧化应激的协同作用。缺氧通过HIF-1α上调VEGF，促进内皮细胞增殖和血管渗漏；炎症细胞释放的TNF-α、IL-6等破坏血-视网膜屏障（BRB），同时刺激VEGF分泌；氧化应激通过ROS损伤线粒体，激活MAPK等通路，进一步加剧病理过程。三者形成“缺氧-炎症-氧化应激”的恶性循环，推动疾病进展。

 

Figure1 展示了ONDs的血管结构异常：图1A对比正常与病理状态下角膜、视网膜、脉络膜的血管差异（如CoNV中血管从角膜缘侵入、DR中视网膜血管渗漏）；图1B呈现DR进展，从BRB完整到缺氧诱发新生血管

 

Figure2 揭示分子调控网络，显示高血糖、缺氧等通过VEGF、IL-6等信号分子联动PI3K/AKT、NF-κB等通路，形成病理信号放大环

 

2.外泌体的特性与递送优势

外泌体是30-150nm的胞外囊泡，由内体成熟为多泡体（MVBs）后与细胞膜融合释放，通过内吞或膜融合被靶细胞摄取。其核心优势包括：膜表面富含CD9、CD63等四跨膜蛋白，天然靶向眼部细胞；脂质bilayer保护cargo不被降解，延长作用时间；免疫原性低，减少眼部炎症风险，是理想的眼部药物递送载体。

 

Figure3 展示外泌体的生物发生与眼部递送机制：上半部分描述外泌体从内体成熟到释放的过程；下半部分呈现其眼部递送路径（如玻璃体内注射、局部滴注），凭借纳米尺寸穿透BRB、角膜上皮等屏障，靶向视网膜内皮细胞、RPE细胞等

 

3.外泌体的工程化策略

为提升外泌体的靶向性和cargo负载效率，需通过工程化改造优化。分离方法包括超速离心、尺寸排阻色谱（高纯度）、免疫亲和分离（靶向特定亚群）；cargo加载策略有电穿孔（高效加载RNA，效率＞70%）、超声（低损伤加载疏水药物，效率50-70%）、化学偶联（稳定加载蛋白）；混合系统（如外泌体-脂质体杂交载体）结合两者优势，提升稳定性和负载量。表面修饰RGD肽可靶向新生血管内皮细胞，阳离子修饰增强角膜穿透性。

 

Figure4 展示外泌体的分离、cargo加载及混合系统，直观呈现超速离心、免疫亲和分离等方法，以及电穿孔、超声等加载策略，强调混合系统对稳定性和靶向性的提升

 

4.外泌体在ONDs中的应用

外泌体通过抑制异常血管生成、调节炎症、促进修复，在多种ONDs中显示治疗潜力。在CoNV中，肿瘤细胞来源外泌体（B16-Exo）通过递送JAK2蛋白抑制T细胞增殖，减少新生血管，延长角膜移植片存活时间；在DR中，工程化外泌体（EXOKV11）加载抗血管生成肽KV11，减少无血管区和新生血管丛；在AMD中，黑磷量子点修饰外泌体（BREs）通过调节葡萄糖代谢抑制CNV；可切割VEGF抗体偶联外泌体（rEXS–cL–aV）通过协同抑制VEGF和巨噬细胞浸润，缩小CNV病灶。

 

Figure5显示B16-Exo减少角膜移植新生血管

 

 

Figure6 显示EXOKV11降低DR视网膜出血

 

 

Figure7 显示BREs抑制AMD的CNV

 

 

Figure8 显示rEXS–cL–aV缩小CNV病灶

 

5.外泌体应用的挑战

外泌体在ONDs中的应用面临多重挑战：规模化生产中，外泌体异质性高，现有分离方法难以标准化，影响批次一致性；稳定性方面，其对温度、pH敏感，需开发冻干或膜修饰技术延长保质期；眼部递送中，角膜上皮、BRB限制穿透效率，需优化表面修饰（如TAT肽增强角膜穿透）。

 

结论

外泌体作为新型递送平台，在ONDs治疗中展现显著优势：天然靶向性减少脱靶效应，多cargo负载能力可同时调控血管生成、炎症等多通路，工程化改造进一步提升疗效。当前研究已证实其在CoNV、DR、AMD等模型中的潜力，但临床转化需突破规模化生产、稳定性优化、监管标准建立等瓶颈。未来应聚焦个性化外泌体开发、“外泌体-抗VEGF”联合疗法及标准化协议制定，推动其从基础研究走向临床应用，为ONDs患者提供更安全、高效的治疗选择。